Intorno al 1500 partono le prime spedizioni europee alla scoperta del nuovo continente, e quindi la colonizzazione della parte orientale degli Stati Uniti e del Canada con conseguente inizio degli scontri con le tribù che vivevano in quelle terre.
Nel 1755 gli Inglesi e i Francesi iniziano una guerra per possedere la valle dell'Ohio.Anche gli Indiani partecipano a questa guerra; gli Irochesi alleati agli Inglesi, mentre gli Algonchini si alleano ai Francesi. La guerra termina nel 1763 con la vittoria degli Inglesi, siglata dal trattato di Parigi.
Negli anni successivi,proseguono le guerre fra Inglesi e Americani,alle quali i Nativi prendono parte, ma quando nel 1787 nascono gli Stati Uniti, per tutte le tribù indiane è l'inizio della fine.
Il primo presidente Washington, inizia una guerra contro gli Indiani che porta alla battaglia di Fallen Timbers, dove gli Indiani subiscono una forte sconfitta ad opera dell'esercito americano guidato dal gen. Waine, complice il tradimento degli Inglesi che,in un primo tempo, avevano promesso loro aiuto.
Nell'agosto del 1795, le tribù Shawnee e Miami, sono costrette a firmare il trattato di Greenville,con il quale perdono circa 60.000 chilometri quadrati del loro territorio.
Nel 1830 il Congresso Americano vota un decreto con il quale le tribù del sud-est sono costrette a lasciare le loro terre. Fra il 1850 e il 1853 i Sioux,Cheyenne,Arapaho, Crow,Apache e Comanche, convinti che l'esercito li proteggerà dai pionieri, firmano trattati per la costruzione di strade e forti nei loro territori. La risposta è sempre la stessa: esercito e pionieri invadono i territori, relegando le tribù in territori insufficenti.
Fra il 1862 e il 1868, nonostante sia in corso la Guerra di Secessione, il gen Carleton e Kit Carson attaccano i Navaho che si rifiutano di trasferirsi in una riserva ad est del New Mexico. Dopo anni di lotte, stremata dalla fame e dalla malattia, la tribù accetta il trasferimento. Lo stesso trattamento fu riservato agli Apache che,con i loro capi Manica Rossa e Cochise, prima di arrendersi, per alcuni anni seminano il terrore compiendo massacri passati alla storia.
Nel 1864 i Cheyenne attaccano un treno merci. Il col. Chivington come risposta attacca il villaggio di Sand Creek,nonostante gli Indiani espongano la bandiera bianca in segno di resa. Nella strage non si risparmiano nemmeno donne e bambini.
Il 1876 è un anno importantissimo nella storia dei Nativi. I Sioux si uniscono ai Cheyenne. Dopo qualche giorno vengono attaccati, ma dopo uno scontro durissimo Cavallo Pazzo e i suoi uomini resistono e hanno la meglio. Viene successivamente ordinato al gen. Custer, di andare in avanscoperta, ma quest'ultimo senza aspettare i rinforzi decide di attaccare. Custer è convinto di prendere gli Indiani di sorpresa e lancia il suo settimo reggimento di cavalleria contro l'accampamento, ma quando si accorge che è vuoto, i guerrieri indiani escono dalle colline e per lui non c'è speranza. Questa è la vittoria più importante nella storia dei Nativi.
Nel 1878, dopo la battaglia di Little Big Horn, i Cheyenne e gli Arapaho accettano di andare a vivere nelle riserve,con la promessa del governo americano di poter fare ritorno alle loro terre qualora la riserva non fosse di loro gradimento...
Sempre nel 1890 il settimo reggimento di cavalleria, raggruppa i Sioux a Wounded Knee Creek con l'intento di trasferirli verso altre riserve. A causa di qualche scontro, i soldati aprono il fuoco e alla fine uccidono più di trecento tra uomini,donne e bambini.
Fra il 1891 e il 1898 tutti i Nativi vengono relegati per sempre nelle riserve , ad eccezione dei Chippewa che danno origine ad una rivolta che termina in un bagno di sangue.